Alonso Quijano, ein kleiner Landadeliger, lebt „irgendwo“ in der Mancha in Spanien. Er hat schon nahezu alle Ritterromane gelesen, deren Begebenheiten er ab einem bestimmten Moment für absolut wahr hält. Diese Lektüre hat ihn so weit von der Realität entrückt - wohl sogar „verrückt“ - dass er eines Tages selbst ein „fahrender Ritter“ werden will, um sich todesmutig in Abenteuer und Gefahren zu stürzen, das Unrecht zu bekämpfen und ewigen Ruhm an seinen Namen zu heften. Diesen ändert er in „Don Quijote“, seinem alten dürren Gaul verleiht er den Namen ‚‚Rosinante‘‘ (‚‚Rocinante‘‘, span. ‚‚Rocin‘‘ „Gaul“, und ‚‚antes‘‘ „vorher“ bzw. „vorhergehend“) mit der Doppelbedeutung ‚‚vorher ein gewöhnlicher Gaul, (jetzt) allen Gäulen vorangehend‘‘. Ein Bauernmädel, das er in seiner Jugend einmal heimlich verehrt, seitdem aber nie mehr gesehen hat, erwählt er sich - seinen literarischen Vorbildern folgend - zur Gebieterin seines Herzens, die er wohlklingend ‚‚Dulcinea von Toboso‘‘ (von ‚‚dulce‘‘ „süß“) nennt. Er wird sie während des Romans niemals zu Gesicht bekommen. Er putzt eine rostzerfressene Rüstung, die sich von seinen Ahnen noch erhalten hat, baut eine Pickelhaube mit Pappe und Metall zum Helm um und zieht auf Abenteuer aus. Alles, was ihm begegnet, bringt er mit dem Rittertum in Zusammenhang, obwohl dieses schon seit Generationen erloschen ist. Eine einfache Schänke erscheint ihm als Kastell, die Dirnen werden zu Burgfräulein und der Wirt zum Kastellan, von dem er den Ritterschlag erbittet - und erhält. Bei nahezu jedem Abenteuer bezieht er Prügel. Völlig zerschlagen wird er schließlich nach Hause geschafft. Ein Barbier und der Dorfpfarrer veranstalten im Haus des Don Quijote ein Autodafé (Bücherverbrennung), dem – mit Ausnahme des „Amadis von Gallien‘ und des ‚‚Tirant lo Blanch‘‘ – seine sämtlichen Ritterromane zum Opfer fallen. Doch Don Quijote beschließt einen neuen Ausritt und nimmt einen Bauern zu seinem „Stallmeister“ an, der ihn fortan begleiten wird. Er heißt Sancho Panza ("Panza" kann man als „Bauch“ verstehen). Der ist in jeder Beziehung das Gegenteil seines Ritters: Dieser ist lang, dürr, in idealistischen Träumen versponnen, vermeintlich furchtlos, Sancho dagegen klein, dick, praktisch und mit einem gesunden Menschenverstand denkend, ängstlich. Er durchschaut die Narrheiten seines Herrn, leistet ihm aber trotzdem die Gefolgschaft. Don Quijote hat ihm nämlich, entsprechend den Vorgaben in den Ritterromanen, als seinem Stallmeister die Statthalterschaft über eine Insel in Aussicht gestellt. Diese Verlockung bindet Sancho trotz aller Bedenken an seinen Herrn. Von seinem Stallmeister begleitet, bricht Don Quijote zu seinem zweiten Ausritt auf. Hier ereignen sich jene Taten, für die der Roman berühmt ist. Don Quijote kämpft gegen Windmühlen, die ihm als Riesen erscheinen (der Ausdruck „gegen Windmühlen kämpfen“ geht auf diese Geschichte zurück), attackiert staubumwölkte Hammelherden, die für ihn mächtige Heere zu sein scheinen, jagt einem Barbier sein Rasierbecken ab, das für ihn den Helm des Mambrin darstellt, besteht einen „blutigen“ Kampf mit einigen Schläuchen roten Weines und dergleichen mehr. Häufig wird Don Quijote am Ende dieser Abenteuer von seinen Widersachern fürchterlich verprügelt oder kommt anders zu Schaden. Sancho Panza weist seinen Herrn stets auf die Diskrepanz zwischen dessen Einbildung und der Wirklichkeit hin. Für Don Quijote beruht diese Diskrepanz jedoch auf der Täuschung durch mächtige, ihm feindlich gesinnte Zauberer. Diese haben, so glaubt er, z. B. die Riesen in Windmühlen verzaubert. Don Quijote gibt sich auf Anregung seines Knappen den Beinamen ‚‚Der Ritter von der traurigen Gestalt‘‘. Wiederum sind es am Ende der Barbier und der Dorfpfarrer, unterstützt von einem Kanonikus, die den Don Quijote überlisten und im Käfig auf einem Ochsenkarren in seine Heimat zurückbringen.
Die beiden Helden ziehen erneut auf Abenteuer aus, die meist glimpflicher als im ersten Teil enden. Dies auch deshalb, weil Don Quijote mehrfach an Leute gerät, die ihn bereits kennen, weil sie Cervantes Buch (erster Teil) gelesen haben und somit wissen, mit wem sie es zu tun haben. Glimpflich verläuft auch das Abenteuer mit den Löwen. Don Quijote begegnet einem Transport zweier wilder, hungriger Löwen. Er bedrängt den Tierwärter, den Käfig zu öffnen, um sich den Bestien zum Kampfe zu stellen. Trotz aller Einwände öffnet jener schließlich einen Käfig. Der Löwe dehnt sich kurz, dann legt er sich wieder hin und streckt dem Don Quijote nur sein Hinterteil entgegen. Der sieht das Abenteuer als bestanden an und legt sich künftig den Beinamen „Ritter von den Löwen“ zu. Auf seinem weiteren Weg zum Turnier nach Saragossa begegnet Don Quijote einem Herzog und dessen Gemahlin, die mit großer Begeisterung Cervantes‘ Buch genau gelesen haben. Sie laden den Ritter und seinen Stallmeister in ihre Residenz ein und inszenieren wochenlang Späße, um sich an der Narrheit des Quijote zu belustigen. Auch Sancho Panzas Wunsch nach einer Insel wird vom Herzog erfüllt. Er ernennt Sancho zum Statthalter eines Städtchens. Zwar „regiert“ Sancho mit erstaunlicher Weisheit und fällt salomonische Urteile, doch nach zehn Tagen hat er die Statthalterschaft für immer satt und kehrt zu Don Quijote zurück. Sie ziehen nun nach Barcelona, wo Don Quijote dem „Ritter vom silbernen Mond“ begegnet. Dieser fordert ihn zum Turnier, wirft ihn vom Pferd und erlegt ihm bei seiner ritterlichen Ehre die Pflicht auf, in seine Heimat zurückzukehren. Hinter der Bezeichnung „Ritter vom silbernen Mond“ verbirgt sich ein Freund des Dorfpfarrers und des Barbiers, der auf diese Weise Don Quijote zur Heimkehr zwingt. Schon wenige Tage nach seiner Rückkehr befällt Don Quijote ein Fieber. Auf dem Totenbett erkennt er plötzlich den „Unsinn und [die] Verworfenheit“ der Ritterbücher und beklagt, dass ihm diese Einsicht so spät gekommen sei. Mit dieser Einsicht enden sein Leben und das Buch. Die gesamte Erzählung ist mit zahlreichen, in sich geschlossenen Episoden durchflochten, deren umfangreichste die „Novelle vom grübelnden Fürwitzigen“ ist.