Moby-Dick beginnt mit dem Satz: “Call me Ishmael.”[1] Es folgt die Ich-Erzählung des Matrosen Ismael (sein voller Name wird nie genannt), der ursprünglich aus einer guten Familie stammt, sich aber aus Gründen der Innerlichkeit (weil ihm in der über ihn hereinbrechenden Alltäglichkeit unerträglich schwermütig wird) entscheidet, als einfacher Matrose zur See zu fahren. Er selbst spricht von einem unbändigen Drang in ihm, der ihn überkomme, wenn er des Festlands überdrüssig sei. Ismael hat bereits einige Fahrten auf Handelsschiffen hinter sich, will nun aber auf einem Walfänger anheuern. Auf dem Weg zur Walfängerinsel Nantucket an der amerikanischen Ostküste steigt Ismael in New Bedford in der Herberge des ominösen Peter Coffin ab, wo er den Harpunier Quiqueg kennenlernt. Quiqueg ist ein über und über tätowierter Südseeinsulaner, ein Kannibale, der sich trotz seines zunächst furchteinflößenden Äußeren jedoch bald als Idealbild des „edlen Wilden“ oder, in Melvilles Worten, „ein George Washington im Gewand eines Kannibalen“ erweist. Ismael und Quiqueg werden bald zu Blutsbrüdern. In Nantucket heuern beide auf einem bizarr dekorierten Walfänger an, der (vorbedeutungsvoll) nach dem ausgerotteten Stamm der Pequot-Indianer benannt ist; auch die Warnungen des alten Elijah (möglicherweise ein Verrückter, möglicherweise ein Seher – der Prophet Elija ist in der Bibel der Gegenspieler König Ahabs) vor dem Kapitän des Schiffes stellen die Reise unter kein gutes Vorzeichen.
Die Fahrt beginnt an Weihnachten. Der Kapitän Ahab lässt sich anfangs nicht an Bord blicken. Erst nach einiger Zeit auf See kommt er aus seiner Kabine und erklärt der Mannschaft anlässlich einer überaus pathetischen, der Manipulation seiner Untergebenen dienenden Szene das wahre Ziel der Fahrt. Er will Moby Dick, den weißen Wal, der ihm das Bein abriss, jagen und erlegen. Als Anreiz für die Mannschaft nagelt er eine Golddublone an den Hauptmast, die derjenige erhalten soll, der den Wal als erster sichtet. Die Mannschaft, aufgeheizt durch den charismatischen und wahnsinnigen Kapitän, schwört sich auf Ahab und dessen Ziel ein. Ahabs einziger wahrer Gegenpart ist der erste Obermaat, Starbuck, ein kühner und erfahrener Seemann, der nüchtern und rational denkt und durch seine Religiosität auffällt. In der Folge kommt es zu mehreren Konfrontationen zwischen Ahab und Starbuck. Einmal erwägt Starbuck sogar heimlich, Ahab zum Schutze der Mannschaft zu töten, lässt aber im letzten Moment davon ab. Die Mannschaft der Pequod stammt aus allen Teilen und Schichten der USA und der Welt. Neben einem Indianer und zwei schwarzhäutigen Afrikanern sind Seeleute aus Holland, Frankreich, Island, Malta, Sizilien, den Azoren, China, der Isle of Man, aus dem Nahen Osten, aus Tahiti, Portugal, Dänemark, England, Spanien und den Philippinen an Bord. Das Schiff bildet die Vielfalt der Welt als Mikrokosmos ab. Nachdem das Schiff das Kap der Guten Hoffnung umrundet hat, erfolgen mehrfache Sichtungen von Walen, die auch von der Mannschaft gejagt und erlegt werden. In diesem Zusammenhang werden Fang und Verarbeitung der Wale sachgerecht und detailliert beschrieben. Unterbrochen wird die Fahrt regelmäßig durch Begegnungen mit anderen Schiffen, deren Kapitäne Ahab jedes Mal nach dem Verbleib des Weißen Wales befragt. Im letzten Teil des Romans wird Quiqueg todkrank. Auf seinen Wunsch hin wird ihm ein Sarg gezimmert. Letztlich überlebt Quiqueg (weil er noch Dinge zu erledigen habe, wie er selbst behauptet), und sein Sarg wird als Ersatz für den verlorengegangenen Rettungsring genutzt. Nach einer Fahrt durch den Indischen Ozean und durch die indonesischen Inseln bekommt die Pequod östlich von Japan endlich Kunde von einer Sichtung des Weißen Wals. Die Jagd auf ihn dauert drei Tage. Dabei wird Ahab von Moby Dick unter Wasser gezogen, und der Wal rammt und versenkt die Pequod. Als einziger überlebt Ismael die Katastrophe. Er rettet sich auf den Sarg Quiquegs und wird später von einem Walfänger entdeckt.